細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）也稱為CD152（分化簇 152），是一種蛋白受體，其作為免疫檢查點(diǎn)起作用并下調(diào)免疫應(yīng)答。CTLA4在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中組成型表達(dá)，但在活化后僅在常規(guī)T細(xì)胞中上調(diào)，這種現(xiàn)象在癌癥中特別顯著。 當(dāng)與抗原呈遞細(xì)胞表面上的CD80或CD86結(jié)合時(shí)，它起到“關(guān)閉"開(kāi)關(guān)的作用。由于T細(xì)胞需要T細(xì)胞受體（TCR）激活和CD28共激活才能成為效應(yīng)T細(xì)胞，CTLA-4通過(guò)與CD28競(jìng)爭(zhēng)共刺激配體CD80和CD86來(lái)負(fù)向調(diào)控該過(guò)程。其他的免疫檢查點(diǎn)如PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以傳遞抑制TCR信號(hào)的信號(hào)。CTLA-4和PD-1的這些效應(yīng)可能迫使殺癌T細(xì)胞退縮進(jìn)入休眠或疲勞的非活躍狀態(tài)。

CTLA-4是由CTLA-4基因編碼的一種重要的跨膜蛋白。該蛋白屬于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin Superfamily, IgSF）成員，其結(jié)構(gòu)包括一個(gè)胞外免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)以及一個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。CTLA4與T細(xì)胞共刺激蛋白CD28同源，并且兩種分子在抗原呈遞細(xì)胞上分別與CD80和CD86（也稱為B7-1和B7-2）結(jié)合。CTLA-4以比CD28更大的親和力和親合力結(jié)合CD80和CD86，因此使其能夠勝過(guò)CD28的配體。CTLA4向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，而CD28傳遞刺激信號(hào)。CTLA4也在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）中發(fā)現(xiàn)并有助于它們的抑制功能。通過(guò)T細(xì)胞受體和CD28的T細(xì)胞活化導(dǎo)致CTLA-4的表達(dá)增加。

CTLA-4 通過(guò)產(chǎn)生 B7 下調(diào)細(xì)胞因子（例如 IL-10 或 TGF-β）來(lái)調(diào)節(jié) APC 上的 B7 分子表達(dá)。 CTLA-4 還通過(guò)兩個(gè)配體從 APC 表面到 T 細(xì)胞內(nèi)部的反式內(nèi)吞作用來(lái)減少 B7 分子的表達(dá)。 CTLA-4 誘導(dǎo) DC 中 IDO 酶的產(chǎn)生，該酶可降解色氨酸。在缺乏色氨酸的情況下，細(xì)胞周期進(jìn)程被抑制，T 細(xì)胞反應(yīng)被抑制。此外，CTLA-4的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif, ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif, ITSM）。當(dāng)CTLA-4與B7分子結(jié)合后，其胞內(nèi)段發(fā)生磷酸化，進(jìn)而招募并激活蛋白磷酸酶SHP-2（SH2-containing protein tyrosine phosphatase-2）和PP2A（Protein Phosphatase 2A）。這些磷酸酶可對(duì)T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子進(jìn)行去磷酸化，從而抑制下游信號(hào)的傳導(dǎo)。