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合成致死新靶點(diǎn)——WRN細(xì)胞模型

原載自：tajnning.com[技術(shù)資料頻道] 2025-11-18 瀏覽次數(shù)：37

背景

“合成致死"是指兩個(gè)非致死基因同時(shí)被抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。當(dāng)兩個(gè)基因同時(shí)失活導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但任一基因中的單獨(dú)失活都是無明顯毒性。在發(fā)生突變失活的腫瘤中，通過抑制其合成致死配對(duì)基因，可獲得腫瘤選擇性殺死。

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PARP抑制劑是利用合成致死理論成功研發(fā)并在臨床實(shí)踐中取得成功的藥物。從2014年P(guān)ARP抑制劑奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)到現(xiàn)在，已有近10年的時(shí)間，但目前尚無針對(duì)其他靶點(diǎn)的“合成致死"藥物獲批。

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國(guó)際頂級(jí)期刊之一Nature于去年同一天上線了兩篇關(guān)于WRN（Werner綜合征RecQ解旋酶）抑制劑的文章，其中一篇是關(guān)于Novartis的HRO761的發(fā)現(xiàn)過程，另一篇介紹了拜耳（Bayer）旗下Vividion Therapeutics 公司的VVD-133214 (又叫RO7589831)的發(fā)現(xiàn)過程。這些文章重燃了醫(yī)藥行業(yè)對(duì)“WRN"這個(gè)合成致死靶點(diǎn)的關(guān)注。

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WRN的結(jié)構(gòu)及其功能

WRN（Werner Helicase）是一種具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，在維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要的各種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用，包括 DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、DNA 修復(fù)和端粒維護(hù)。

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WRN 缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、DNA 損傷、有絲分裂缺陷、染色體破碎和細(xì)胞凋亡，特別是在 MSI 細(xì)胞中。此外，WRN 敲除減少了移植 MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）細(xì)胞的小鼠的異種移植物生長(zhǎng)和腫瘤形成。引人注目的是，各種 MMR（DNA 錯(cuò)配修復(fù)）成分的急性消耗并沒有誘導(dǎo) MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）細(xì)胞對(duì) WRN 的依賴。相反，在MSI細(xì)胞中重新引入缺失的MMR成分的基因拯救實(shí)驗(yàn)未能拯救合成致死關(guān)系。這些實(shí)驗(yàn)表明，WRN 合成致死關(guān)系是通過 MMR 功能障礙的突變后果而不是通過 MMR 缺陷本身來發(fā)展的。此外，使用解旋酶結(jié)構(gòu)域、核酸外切酶結(jié)構(gòu)域或兩者內(nèi)的功能喪失突變對(duì) WRN 的各種酶活性進(jìn)行剖析，證明 MSI 細(xì)胞中的WRN 依賴性僅與其解旋酶功能有關(guān)。

WRN的細(xì)胞模型

目前全球沒有靶向WRN的藥物獲批上市，進(jìn)展最快的是開頭提到的拜耳旗下公司的VVD-133214和諾華的HRO761。VVD-133214是一款WRN共價(jià)變構(gòu)抑制劑，能夠選擇性地與WRN上的C727位點(diǎn)結(jié)合。諾華的HRO761是一款非共價(jià)別構(gòu)WRN抑制劑，可在D1和D2解旋酶結(jié)構(gòu)域的界面上變構(gòu)結(jié)合，從而將WRN鎖定在非活性構(gòu)象中。HRO761還以劑量依賴的方式誘導(dǎo)WRN降解，激活DNA損傷反應(yīng)并誘導(dǎo)p53靶基因。

除了以上兩款臨床階段的WRN藥物外，還有多款處于臨床前階段的靶向WRN的藥物，如英矽智能的SM9432A和ISM2196、勤浩醫(yī)藥的GH1581、先聲再明的ZM-3329和浦合醫(yī)藥的PH027等等。此外，葛蘭素史克（GSK）、Eikon Therapeutics公司、Syros Pharmaceuticals公司和Nimbus Therapeutics公司等也有研究該靶點(diǎn)。

為了助力WRN藥物的研發(fā)，科佰生物開發(fā)了基于基因編輯的WRN細(xì)胞模型，用于候選藥物早期機(jī)理研究。結(jié)果如下：